Lupe Velez se narodila 18. července 1908 v San Luis de Potosi v Mexiku, jako Maria Guadalupe Villalobos Vélez. Ve třinácti letech byla poslaná do texaského kláštera. Těžkosti však dosedly na její rodinu v rodném Gaudelupe a Lupe se vrátila domů, aby ji mohla finančně podporovat. Pracovala jako prodavačka v obchodním domě za čtyři dolary týdně. Každou týdenní výplatu odevzdávala matce, ale vždy si nechala něco málo pro sebe, aby si mohla zaplatit taneční kurz. Myslela si, že by se svým vzhledem mohla dosáhnout něčeho víc, než jen být prodavačkou. V roce 1924 odstartovala svou kariéru na malých mexických podiích a ihned ohromila publikum svou přirozenou krásou a nevšedním talentem.
Diváci ji v těchto filmech plných bláznivého dobrodružství milovali, přesto byla spíše známější pro své bouřlivé milostné vztahy. Provdala se za jednoho ze svých milenců, Johnnyho Weissmullera (proslavil se rolí Tarzana), ale svazek trval pouhých pět let a byl plný svárů. Měla také jeden malý románek s Gary Cooperem, ale nedopadlo to příliš šťastně. Gary Cooper se s ní prostě nechtěl oženit.
Po roce 1943 začala její popularita uvadat. Vrátila se do Mexika pokusit se o restart své kariéry. Za roli ve filmu NANA (1944) měla v Mexiku hned ty nejlepší ohlasy. Díky tomuto úspěchu se vrátila do USA. Zničená závislostí na alkoholu a drogách a unavená dalším bouřlivým vztahem, tentokrát s hercem Haraldem Mareschem, se kterým navíc čekala dítě, spáchala dne 13. prosince 1944 sebevraždu. Lupe Velez spolykala léky zvané Seconal. Bylo ji teprve 36 let.