Brian Mannion Dennehy se narodil se v Bridgeport, v Connecticutu, jako syn Hannah a Edwarda Dennehyových; má dva bratry, Michaela a Edwarda (jeden se stal později federálním agentem). Otec byl korespondentem. Rodina se přestěhovala na Long Island do New Yorku, v Mineole Brian vystudoval střední školu (Chaminade High School) a s fotbalovým stipendiem pokračoval na Columbijské univerzitě v oboru historie. V dramatickém oboru promoval na Yale.
Zahrál si v mysteriózní krimi s Harrisonem Fordem PODEZŘENÍ (1990) i v pokračování „Triků“ - SMRTÍCÍ TRIKY 2 (1991, F/X2 - The Deadly Art of Illusion). V průběhu 80. let se vypracoval na ceněného charakterního herce, obsadil vedoucí úlohu policisty, ze kterého se stal spisovatel, v thrilleru vedle Jamese Woodse BESTSELLER (1987) a své umělecké postavení pak jen upevnil v Greenawayově dramatu THE BELLY OF AN ARCHITECT (1987) o architektovi trpícím rakovinou, za kterého dostal cenu pro “nejlepšího herce” na mezinárodním filmovém festivalu v Chicagu ("Objevil jsem se v mnoha filmech, ale toto byl první, který jsem vytvořil.”)
Známý je možná také jako Big Tom Callahan z komedie TOMMY BOY (1995), jako Ted Montague ze zmodernizovaného dramatu ROMEO A JULIE (1996) s Di Capriem nebo seržant O´Shea z akčního remaku PŘEPADENÍ 13. OKRSKU (2005) s Ethanem Hawkem a Laurencem Fishburnem. Nedávno Brian propůjčil svůj hlas kryse Djangovi, otci hlavní postavičky v animovaném snímku RATATOUILLE (2007).
Profesionální televizní dráhu započal hostováním, menšími rolemi v populárních seriálech 70. a 80. let jako byly „Kojak“, „Dallas“ nebo „Dynastie“ a objevil se i v jedné epizodě „Miami Vice” (v sezóně 1987-88). Po boku Brada Davise ztvárnil seržanta Neda T. "Frozen Chosen" Colemana ve válečném televizním filmu A RUMOUR OF WAR (1980). Z čistě televizní produkce uveďme SKOKIE (1981), drama DEN PRVNÍ (1989), A KILLING IN A SMALL TOWN (1990) vedle Barbary Hersheyové, thriller ZA BÍLÉHO DNE (1991) a THE BURDEN OF PROOF (1992). V mrazivé minisérii „To Catch a Killer" (1992) ztvárnil brutálního vraha Johna Wayne Gacyho a Jackie Pressera v dramatu ŠÉF (1992, Teamster Boss: The Jackie Presser Story).