Sergio Rubini studoval na Národní dramatické akademii v Římě. Po herecké a režisérské činnosti v divadle a v rozhlase se v roce 1987 objevil jako protagonista filmu F. Felliniho Interview (Intervista). Roku 1990 natočil jako režisér film Nádraží (La stazione), který získal národní cenu Donatellova Davida a Cenu FIPRESCI v Benátkách. Dále režíroval snímky, na nichž se podílel i scenáristicky : La bionda (Blondýna, 1992), Prestazione straordinaria (Mimořádný výkon, 1994), Il viaggio della sposa (Cesta nevěsty, 1997), Tutto l’amore che c’è (Všechno je to láska, 2000), L’anima gemella (Milovaná bytost, 2002), La terra (Země, 2006). Obvykle ve svých filmech vystupuje, ale hraje také ve snímcích jiných tvůrců.