Erskine Sanford se narodil v Coloradu a vystudoval Horace Mann School v New York City. Svojí hereckou kariéru začal na divadelních prknech s divadelním spolkem, který založila Minnie Maddern s názvem Fiske's company. Vystupoval v Novém Divadle v New Yorku ve hře „The Blue Bird and The Piper“, hra měla takový úspěch, že se hrála dva roky.
V roce 1922 se Erskine poprvé setkal se sedmiletým chlapcem Orsonem Wellesem, když za ním přišel do zákulisí po jeho vystoupení. Okamžitě si ho oblíbil a když zjistil, že Orson Welles, ten malý chlapec, tehdy už jako dospělý, založil vlastní divadelní spolek, Erskine neváhal, opustil Theatre Guild a přidal se k Mercury Theatre, vedenou Orsonem Wellesem.
Erskine Sanford vděčí za svojí filmovou kariéru Wellesovi, který ho obsadil do jeho úplně první filmové role ve filmu Občan Kane (1941) a objevil se i v několika dalších Wellesových filmech, buď po jeho boku jako herec nebo pod jeho taktovkou jako režisér.
V roce 1918 se Erskin oženil s Fanny Reynolds Howe, se kterou měl dvě děti. Zemřel v roce 1969 ve věku 83 let.