Kathleen "Kathy" Mary Griffin se narodila 4. listopadu 1960 do silně katolické rodiny matce Mary Margaret Griffin a otci Johnu Patrickovi. Jako mladá, dle svých vlastních slov, byla Kathy Griffin „dítě, které si potřebovalo neustále povídat." Každou chvíli jako malá navštěvovala své sousedy Bowenovi a vyprávěla jim historky své rodiny. Dnes říká, že tyto návštěvy jí pomohly uvědomit si „sílu drbů" které jsou velkou náplní jejích stand up vystoupení.
Když se všichni její sourozenci odstěhovali z rodného domova zůstávala Griffin sama doma. Tehdy si Griffin vybudovala poruchu nadměrného přejídání. Ve své biografii Griffin přiznala, že i dnes má problémy s jídlem, ale „naučila se s tím žít." Ve stejné knize pak Griffin řeší svůj vztah s nejstarším bratrem Kennym, se kterým odmítala být ve stejné místnosti.
Na televizních obrazovkách se poprvé objevila v reklamě na Chicago White Sox a poté s ní několik Chicagských agentur uzavřelo smlouvu. Ve věku osmnácti let Kathy přemluvila rodiče aby se přestěhovali do Los Angeles a pomohli jí tak stát se slavnou. V tom samém roce začala Kathy navštěvovat Kalifornskou improvizační skupinu.
Kathy Griffin se začala objevovat v malých rolích v seriálech jako Tak jde čas, Fresh Prince, Akta X, Ellen nebo Pohotovost nebo ve filmech jako Čtyři pokoje a Pulp Fiction: Historky z podsvětí. Větší role se dočkala v roce 1996 v seriálu Správná Susan, kde si zahrála po boku Brooke Shields. Mezitím Kathy vystupovala po různých stand up show včetně dvou odvysílaných speciálů na HBO.