Melissa byla adoptována hned druhý den po svém narození rodinou pohybující se v showbusinessu. Její rodiče, Paul a Barbara Gilbertovi, byli herci a její dědeček dokonce režíroval film "The Honeymooners" (Novomanželé na svatební cestě). Dá se říci, že Melissa svým příchodem do rodiny Gilbertů zachránila rodičům manželství, ačkoliv má ještě staršího bratra Jonathana a mladší sestru Saru (ztvárnila Darlene v TV seriálu Roseanne), ale nakonec nic naplat se stejně rozvedli, a to když Melisse bylo 8 let. Velký dopad na dívčino dětství měl tehdy nejen rozvod rodičů a matčino brzké druhé manželství, ale především v 11-cti letech náhlá smrt milovaného otce. Ačkoliv herečka neměla snadné dětství, sama tvrdí, že vše má v životě nějaký důvod a právě zážitky z dětství ji hodně obrnily do dalších let a možná i přispěly k osobnosti, jakou teď je.
Ve srovnání s profesionální dráhou herečky byl Melissin osobní život o něco složitější, ačkoliv mnoho se podobající osudům žen, které sama sehrála. Již v teenagerovských letech se Melissin život točil především kolem natáčení a filmových celebrit jako například Demi Moore, Emilio Esteves nebo Rob Lowe, s kterým prožila divoký a mediálně velice publikovaný šestiletý románek. Po rozchodu s Lowem se Melissa seznámila s režisérem Bo Brinkmanem, za kterého se provdala a měla syna Dakotu, manželství se však po pár letech rozpadlo. Později byla herečka představená dalšímu osudovému muži, a to svému nynějšímu manželovi Bruci Boxleitnerovi, se kterým má syna Michaela a je s ním podle všeho velice šťastná.
Kromě toho v roce 1980 získala Melissa Zlatý globus za nejlepší televizní drama "Domeček v prérii" a v listopadu 2001 byla Melissa zvolená nejlepší televizní herečkou roku (Screen Actors Guild President).