Conan O'Brien se narodil 18. dubna roku 1963 v Bostonu (Massachusetts, USA) jako třetí z šesti dětí a vyrůstal v irské katolické rodině (otec Thomas byl lékař, epidemiolog a profesor medicíny na Harvardu a matka Ruth (původně se příjmením jmenovala Reardon) byla advokátka a partnerka firmy Boston lana & Gray), což také v následujících letech zachoval a dodnes je katolíkem.
Po studiích se Conan přestěhoval do Los Angeles, kde se připojil k zaměstnancům HBO psaním NOT NECESSARILY THE NEWS a dokonce psal scénáře k THE WILTON NORTH REPORT, který se ovšem dočkal pouhých 21 epizod. V lednu 1988 byl Conan najat jako scénárista k seriálu SATURDAY NIGHT LIVE, během čehož napsal mnoho jiných scénářů, jako např. THE GIRL ENGLISH nebo NUDE BEACH, kde mělo být slovo penis řečeno 42x.
V letech 1991 až 1993 byl Conan scénáristou a producentem seriálu THE SIMPSONS, u čehož prohlásil, že jeho nejoblíbenější epizodou je MARGE VS. THE MONORAIL, u které také napsal, mimo třech dalších, scénář. Během čtvrté a páté sezóny byl aktivním producentem, při čemž občas přispěl i nějakým tím nápadem nebo vtipem. V té samé době také psal Conan se svým starým přítelem Robertem Smigelem scénář k hudebnímu filmu, který však nebyl nikdy produkován.
V tomto duchu se Conanova kariéra nesla ještě hezkých pár let, při čemž se podílel např. na LATE NIGHT (1993-2009), THE TONIGHT SHOW (2009–2010), CONAN (2010-současnost) nebo na TELEVISION WRITER/PRODUCER (2002-současnost). Díky tomu se Conan proslavil po celém světě a objevil se v nejednom animovaném seriálu, ať už ho parodoval nebo mu vzdával hold - mezi takové seriály patří mimo jiné také SOUTH PARK, FUTURAMA nebo THE SIMPSONS, kde se také sám namluvil.