Donald Crisp se narodil v Londýně jako George William Crisp. Některé zdroje uvádějí jako rodiště Aberfeldy ve Skotsku (1880), americké označují Londýn. Byl jedním z osmi dětí (čtyři kluci a čtyři dívky) Jamese a Elizabeth Crispových. Studoval v Oxfordu. Ještě před promocí se zúčastnil Búrské války, přičemž zkřížil svoji životní pouť s mladým Winstonem Churchillem. Podle rodinných pamětí mu pak švagr James Needham (manžel sestry Louisy) v roce 1906 zaopatřil lístek do Ameriky.
Několik let pracoval jako asistent režie pod Griffithem a během této doby se taky mnohému od tohoto mistra raného filmu naučil. Zkušenosti ho postupně přivedly k touze režírovat si podle sebe. Prvním filmem byl LITTLE COUNTRY MOUSE (1914). Během následujících patnácti let Crisp režíroval asi sedmdesát filmů, k nejpozoruhodnějším patří FRIGO PLAVE (1924) s Busterem Keatonem (spolurežie) a DON Q, SYN ZORRA (1925, Don Q, Son of Zorro) s Douglasem Fairbanksem st. a Mary Astorovou (ve filmu si Crisp i zahrál). Když se ho později ptali, proč nechal režie a vrátil ke hraní, odpovídal, že bylo velmi únavné jít na ruku šéfům studia, kteří ho často vyzývali, ne-li přímo nutili, aby do svých filmů obsazoval jejich příbuzné. Posledním jeho režisérským výkonem tak zůstal snímek NEVĚSTA NA ÚTĚKU (1930, The Runaway Bride) s Mary Astorovou.
V letech 1908-1930 se sám objevil v téměř stovce němých filmů. Mnohými se pravda jen mihnul respektive ztvárnil menší role. Výjimkou byl jeho generál Grant v Griffithově památném tříhodinovém eposu ZROZENÍ NÁRODA (1915) nebo velmi kladně přijaté vystoupení v roli surového otce po boku Lillian Gishové v romantickém dramatu ZLOMENÝ KVĚT (1919), opět v Griffithově režii. Během své „dvojité“ herecko-režisérské kariéry se rozhodl vrátit do Anglie a podpořit protiněmecké úsilí v době 1. světové války. Sloužil u výzvědné sekce (během 2. světové války, kdy současně vrcholila jeho kariéra, opět cítil povinnost k službě: v amerických vojenských zálohách dosáhl hodnosti plukovníka).
Po roce 1930, s příchodem zvuku, Crisp opustil režisérskou židli a plně se oddal hraní. Byl velmi žádaným charakterním hercem, během 30. a 40. let se objevil v pestré škále rolí po boku největších hvězd té doby. S Katharine Hepburnovou si tak zahrál v THE LITTLE MINISTER (1934), s Charlesem Laughtonem a Clarkem Gablem ve slavném snímku VZPOURA NA LODI BOUNTY (1935), s Bette Davisovou a Henry Fondou v dramatu PRÁVĚ TA ŽENA (1937), s Laurencem Olivierem ve Wylerově adaptaci novely NA VĚTRNÉ HŮRCE (1939), s Errolem Flynnem v dobrodružném PÁN SEDMI MOŘÍ (1940) a s Gregory Peckem v THE VALLEY OF DECISION (1945).