Narodila se jako Verla Eileen Regina Brennan do irsko-katolické rodiny v kalifornském Los Angeles. Její matka Regina byla herečkou v němých filmech, otec John Gerald pracoval jako lékař. Během studia na Georgetown University ve Washingtonu se Eileen začala objevovat v divadelních hrách Mask and Bauble Society. Poté odjela studovat na American Academy of Dramatic Arts do New Yorku. Její krásný soprán společně s komediálním talentem byly tou správnou kombinací, která jí umožnila získat roli v divadelní hře Little Mary Sunshine. Za výkon v této hře získala Eileen v roce 1959 nejen Obie Award, ale byla také oceněna – společně s dalšími sedmi umělci – Theatre World Award pro „slibnou hereckou osobnost“. K jejím dalším úspěšným divadelním rolím patřily napříkald Anne Sullivanová v The Miracle Worker (1961), role Anny v The King and I (1963) nebo Irene Malloy v Hello, Dolly! (1964).
Toto zklamání však paradoxně vzbudilo v Eileen odhodlání k tomu, aby se věnovala dramatické herecké kariéře. V roce 1971 se jí pak podařilo získat roli servírky Genevieve ve filmu Petera Bogdanoviche POSLEDNÍ PŘEDSTAVENÍ. Skvělé kritiky poté získala i za roli bordelmamá v Oscarové krimikomedii PODRAZ (1973). Režisér Peter Bogdanovich si již po první spolupráci Eileen velmi oblíbil a obsazoval ji znovu a znovu do svých filmů – například do filmové adaptace novely Henryho Jamese z Říma na počátku 19. století s názvem DAISY MILLEROVÁ (1974) nebo v muzikálu AT LONG LAST LOVE (1975) – tento muzikál umožnil Eileen předvést ve filmu také své pěvecké schopnosti. Dostala příležitost znovu uplatnit svůj komediální talent v parodiích na detektivní filmy VRAŽDA NA VEČEŘI (1976) a DETEKTIV ZE SAN FRANCISCA (1978).
Na vrcholu své herecké a komediální slávy se Eileen ocitla v roce 1980, kdy ztvárnila kousavou a zlomyslnou kapitánku, která zesměšňuje a tyranizuje Goldie Hawn v komedii VOJÍN BENJAMINOVÁ. Za tuto roli byla Eileen nominována na Oscara pro nejlepší herečku ve vedlejší roli a dostala příležitost si tuto roli zopakovat v seriálové podobě této komedie, která následovala brzy po uvedení filmu. Za roli v seriálu získala Eileeen cenu Emmy a také Zlatý Globus. V roce 1982, kdy tento seriál ještě běžel, byla Eileeen sražena autem, když přecházela ulici. Její rekonvalescence a rehabilitace trvala tři roky, během kterých si vypěstovala závislost na lécích proti bolesti. I po této těžké době se ale dokázala vrátit na velké plátno v mysteriózní komedii STOPA (1985), kde ztvárnila jednu z podezřelých, paní Peacockovou. Ačkoliv byla viditelně slabší a méně pohyblivá, dokázala, že neztratila nic z kvalit, které z ní udělaly hvězdu. V roce 1990 se Eileeen vrátila ke své roli servírky v pokračování POLSEDNÍHO PŘEDSTAVENÍ nazvaném TEXASVILLE. V tomtéž roce si zahrála společně s Bette Midler ve filmu STELLA. Poté se objevila ještě v dalších filmech, například v komediálním dramatu CHANGING HABITS (1997), PANTS ON FIRE (1998), v hororovém dramatu JEEPERS CREEPERS (2001) a v komediích SLEČNA DRSŇÁK 2 (2005) nebo NAKED RUN (2006).
Jejím prvním a posledním manželem se v prosinci roku 1968 stal David John Lampson, se kterým se ale v roce 1974 rozvedla. Z tohoto manželství má Eileeen dva syny: Patricka Olivera – který byl dříve basketbalistou, nyní je hercem – a Samuela Johna, který je zpěvák.