Irene Dunne předzdívaná kritikou i veřejností „První dámou Hollywoodu“ byla herečkou uznávanou, a i když byla několikrát nominovaná na Oscara, nikdy se jí nepodařilo tuto cenu získat. Hrála především v situačních a konverzačních komediích, přesto nikdo nebyl na pochybách o jejím vyzrálém umění a dramatickém talentu v charakterních rolích.
Irena studovala zpěv a hru na piáno, a zpívala také v kostele. Studovala na střední a vysoké škole. Aktivně se účastňovala kulturních akcí mezi které patřilo také divadlo. Spolužáci jí předzdívali „Dunnie“. Po ukončení studia pokračovala na vyšší hudební škole v Chicagu. Tu úspěšně ukončila v roce 1920, kdy se stěhuje do New Yorku.
Jejím cílem byla Broadway a kariéra na této pověstné hudební scéně. Byla pozvána na předzpívání do Metropolitní opery a ihned obdržela nabídku stálého místa a spolupráce s divadelním souborem: hlavní role v show „Irene“. Na Broadwayi debutovala o něco později v roce 1922 v muzikálu The Clinging Vine. Irene Dunne také často hostovala na různých divadelních scénách.
V roce 1929 získává konečně zájem filmařských kruhů, a tím i kontrakt u společnosti RKO. Její debutovým filmem byl Leathernecking. V roce 1931 byla poprvé nominována na Oscara za svou roli ve filmu Cimarron. Její oblíbenost stoupala, a tak mimo vystupování v divadle natáčela filmy, na které se její fanoušci vždy těšili. Do roku 1937 natočila devět filmů, a v roce 1938 už byla nejlépe placenou herečkou v USA. Její honorář byl 150 000 USD za film.